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目前RNA，尤其是小RNA在整個基因研究領(lǐng)域都是研究熱點。但我們對RNA的認(rèn)識足夠全面嗎？研究人員利用新的分析技術(shù)分析了市面上大多數(shù)抗腫瘤藥物與RNA的相互作用關(guān)系。結(jié)果顯示目前大多數(shù)藥物均存在潛在的非編碼RNA結(jié)合位點。該文章發(fā)表于近的《Cell Chemical Biology》。

抗腫瘤藥物存在潛在靶點：非編碼RNA

斯克里普斯研究所和加州生物醫(yī)學(xué)研究所（CALIBR）的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，某些類型的小分子藥物，包括市售的抗癌藥物，當(dāng)中部分可能通過與疾病相關(guān)的非編碼RNA結(jié)合發(fā)揮作用。 他們的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)小分子藥物開辟了新的研究途徑，這些藥物可以用來抵抗某些藥物無法治療的疾病，包括肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），囊性纖維化，和某些類型的癌癥。

Scripps研究所化學(xué)教授Matthew D. Disney博士及其同事利用一種新型篩選技術(shù)來分析小分子藥物與數(shù)千個RNA基序的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了許多藥物類別，包括激酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，它們可緊密結(jié)合特定的RNA，包括與癌癥有關(guān)的microRNA（miRNA）。

更詳細(xì)的研究表明，一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑與致癌microRNA（miRNA）miR-21的有效結(jié)合足以逆轉(zhuǎn)體外侵襲性三陰性乳腺癌細(xì)胞系的進(jìn)展。 在細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)報告中，研究人員表示，他們的研究結(jié)果可以重新激活開發(fā)針對具有挑戰(zhàn)性的RNA靶標(biāo)的小分子化合物的動力，并“為重新利用已知藥物奠定基礎(chǔ)”。正如他們所認(rèn)為的，致癌非編碼RNA或許一直是既定的藥物目標(biāo)。

RNA的潛在臨床應(yīng)用

RNA在細(xì)胞生命過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，RNA失調(diào)可能會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。雖然1％至2％的基因組編碼蛋白質(zhì)，但其中約80％轉(zhuǎn)錄為RNA。大多數(shù)開發(fā)RNA靶向療法的目的都集中在寡核苷酸的使用上，但盡管這些方法很有前景，但仍存在一些挑戰(zhàn)，其中包括顯著的副作用。小分子可能是靶向RNA的更好選擇，但迄今為止，唯yi直接針對RNA的小分子藥物是抗菌藥物。

評估RNA的潛在可藥用性的一種方法是找出已知藥物是否與RNA結(jié)合并對關(guān)鍵細(xì)胞途徑產(chǎn)生影響。該團隊表示， “也許非編碼的人類RNA能夠在臨床環(huán)境中被批準(zhǔn)用藥，但這些相互作用尚未被識別”。

為了進(jìn)一步研究這一點，他們開發(fā)了一種基于小分子微陣列的方法，稱為AbsorbArray，它允許他們快速測試小分子化合物，包括FDA批準(zhǔn)的和研究藥物，以結(jié)合數(shù)千種不同的RNA基序，并對抗文庫premessenger RNA。

有趣的是，與先前研究的致癌miR-21結(jié)合的激酶抑制劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑已經(jīng)表明，miR-21可促進(jìn)侵襲性癌癥表型及其前體，表明對pre-miR-21產(chǎn)生的生物也會發(fā)生影響。 “因此，已知通過靶向DNA影響細(xì)胞過程的這類化合物也可能通過影響miR-21的生物來引發(fā)抗癌作用，”

他們寫道。令人鼓舞的是，用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑3進(jìn)行的試驗也表現(xiàn)出抑制miR-21和降低三陰性乳腺癌細(xì)胞系侵襲性的能力，即劑量依賴性。 “在這項研究中，發(fā)現(xiàn)了成熟miR-21的3種抑制水平，同時增加了pre-miR-21的水平，并且逆轉(zhuǎn)了由三陰性乳腺癌細(xì)胞中miR-21表達(dá)升高引起的侵襲性表型。他們表示，過度表達(dá)pre-miR21可以阻止小分子的作用。

研究成果或令研究人員更重視miRNA的臨床意義

作者表示,這項研究表明，各種藥物都具有結(jié)合RNA的能力，包括影響關(guān)鍵的非編碼致癌miRNA的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。而研究人員也非常重視激酶抑制劑是“靶向RNA的關(guān)鍵化合物類”這一發(fā)現(xiàn)。

迪士尼博士評論說：“這些數(shù)據(jù)支持了這樣一種假設(shè)，即看似非常普通的小分子藥物可以靶向RNA。作為一名化學(xué)家，我特別感興趣的是，現(xiàn)有的化合物如何在臨床上進(jìn)行測試，并在一個蛋白質(zhì)靶標(biāo)上進(jìn)行優(yōu)化，在靶向RNA時也可能發(fā)現(xiàn)其新活性”。

參考文獻(xiàn)：

Sai Pradeep Velagapudi, Matthew G. Costales, Approved Anti-cancer Drugs Target Oncogenic Non-coding RNAs